Namen: Franziska Vey & Mehdi Gashi, 2019-12

Antibiotikaresistenzen

Definition „Antibiotika“

Antibiotika sind Medikamente, die zur Behandlung von Infektionen dienen, welche durch Bakterien ausgelöst wurden. Der Gebrauch von Antibiotika kann aber nicht zum gewünschten Ergebnis führen, wenn sogenannte Resistenzen (Widerstandsfähigkeiten) vorliegen. Dadurch können die Antibiotika ihre Wirkung nicht mehr erzielen. Sie sind also wirkungslos.

Definition „Antibiotika-Resistenz“

Unter dem Begriff Antibiotika-Resistenz werden Eigenschaften von Mikroorganismen (Viren, Bakterien, Protozoen, Pilze) zusammengefasst, die es ihnen ermöglichen, die Wirkung von antibiotisch aktiven Substanzen abzuschwächen oder ganz zu neutralisieren.

Antibiotika bekämpfen Bakterien, indem sie diese abtöten oder ihre Vermehrung sowie ihr Wachstum hemmen. Bakterien sind jedoch sehr anpassungsfähig und vermehren sich sehr schnell und in großen Mengen. Dabei kann es durch Mutationen zu Veränderungen im Erbgut der Bakterien kommen. Solche Mutationen können unter anderem zur Ausbildung von Resistenzen führen. Durch Konjugation, also der Weitergabe von DNA zwischen Bakterien, aber auch durch Vermehrung mithilfe von Zellteilung, kommt es zur Ausbreitung der Resistenzen. Die Wirkstoffe aus den Antibiotika erzielen dann bei den Bakterien nicht den gewünschten Effekt.

Resistenzen gegen Antibiotika treten meist in Kombination oder als Anpassung an extreme Umweltbedingungen auf.

 

Wie genau entstehen „Resistenzen“?

Es existieren verschiedene Antibiotikaresistenz-Mechanismen, welche das Bakterium auf verschiedene Weise vor einer Zerstörung schützen.

Wildtyp:

Um die Resistenzmechanismen zu verstehen, muss man sich zuerst den Wildtyp, also das nicht mutierte Bakterium anschauen:

Weder am Bakterienchromosom, noch am Plasmid des Bakteriums lassen sich auffällig gekennzeichnete Gene erkennen. Das Bakterium weist also keine Resistenzen gegen ein Antibiotikum auf. So gäbe es bei dem zu sehenden Ribosom dieses Bakteriums eine Möglichkeit für das Antibiotikum, sich anzulagern und somit die Proteinbiosynthese bzw. die Translation des Bakteriums zu stören.

Auch die bakterielle Zellmembran zeigt keine Auffälligkeiten zum Schutz der Bakterienzelle vor Antibiotika.

1. Mutante:

Es findet eine Veränderung in einem Gen des Bakterienchromosoms statt (siehe roter Bereich in der Grafik). Diese Mutation führt zu anormalen Ribosomen, an die sich das Antibiotikum nicht anlagern kann. Als Folge kann das Antibiotikum die Translation des Bakteriums nicht stören. Auf die Zellmembran hat die Mutation im Bakterienchromosom keine Auswirkung. Das Antibiotikum gelangt also wie gewöhnlich in die Zelle.

2. Mutante:

Auch hier liegt eine Mutation im Bakterienchromosom vor. In diesem Fall führt das mutierte Gen aber nicht zu ribosomalen Veränderungen, sondern zu veränderten Kanalproteinen der bakteriellen Zellmembran. Das Antibiotikum kann so die Zellmembran nicht durchdringen und gelangt somit nicht ins Innere der Bakterienzelle.

3. Mutante:

Es lässt sich erkennen, dass das Gen dieser Resistenz auf einem Plasmid liegt. Dieses Gen codiert für Proteine bzw. Enzyme, welche die Fähigkeit besitzen, das Antibiotikum zu inaktivieren und somit unwirksam zu machen. Auch in diesem Fall dringt das Antibiotikum wie gewöhnlich in die Bakterienzelle ein. Die Resistenz zeigt ihre Wirkung also erst im Inneren der Zelle.

4. Mutante:

Das Resistenzgen liegt auf dem Plasmid. Doch hier zeigt sich die Wirkung des Gens durch ein neues Kanalprotein der bakteriellen Zellmembran mit veränderter Funktion. Dadurch kann das Antibiotikum zwar in die Zelle eindringen, das Antibiotikum wird jedoch durch das neue Kanalprotein mit veränderter Funktion wieder aus der Zelle befördert, um so eine Verminderung der Vermehrung des Bakteriums zu vermeiden.

Arten der Antibiotikaresistenz:

Je nach Ursprung der Antibiotikaresistenzen lassen sich diese in verschiedene Klassen einteilen:

(1) Primäre Resistenz

Ein Antibiotikum weist bei einer bestimmten Gattung/Spezies eine Wirkungslücke auf. So wirken beispielsweise Cephalosporine nicht bei Enterokokken und Ampicillin nicht bei Pseudomonas aeruginosa.

(2) Sekundäre Resistenz oder erworbene Resistenz

Ein Antibiotikum verliert seine Wirksamkeit bei einem nicht resistenten Bakterium. Diese Resistenz kann spontan durch Übertragung oder Mutation erfolgen.

• Resistenz durch Mutation: Mutationen im Genom sind rein zufällig und können zu einer Resistenz gegen ein Antibiotikum führen. Mutationen im Genom finden natürlicherweise in einer Größenordnung von ca. 10^-7 statt. Die Mutationsrate kann sich jedoch sprunghaft erhöhen, wenn durch spezifische Faktoren das Korrekturlesen ("proof reading"), der DNA-Polymerase deaktiviert wird. Das kann ein Weg sein schneller Resistenzen oder günstige Eigenschaften zu erwerben. Sie können zur Resistenz gegen ein Antibiotikum führen, welche sodann bei Exposition zum entsprechenden Antibiotikum zu einem Selektionsvorteil führt.
  
  
• Resistenzübertragung durch einen Gentransfer: Die Bakterien können über die Vorgänge der Transformation, Transduktion und Konjugation untereinander genetische Informationen austauschen. So können auch Resistenzgene, die auf Plasmiden, Transposons und Integrons lokalisiert sind übertragen werden.

(3) Kreuzresistenz

Eine Bakterienart ist gegenüber zwei oder mehreren Antibiotika unempfindlich. Dabei müssen die Antibiotika eine ähnliche chemische Struktur oder den gleichen Wirkmechanismus besitzen.

Bsp.:
Penicillinen und Cephalosporinen = Kreuzresistenz → beide Antibiotikaklassen ähneln sich chemisch und hemmen die Enzyme, die für die Zellwandsynthese der Bakterien verantwortlich sind.

(4) Parallelresistenz

Eine Bakterienart ist gegenüber Wirkstoffen der gleichen Antibiotikaklasse unempfindlich. Da sich die Parallelresistenz und die Kreuzresistenz sehr ähneln, wird der Begriff Parallelresistenz aber auch als Synonym für die Kreuzresistenz verwendet.

(5) Multiresistenz

Eine Bakterienart ist gegenüber mehreren Antibiotika verschiedener Klassen unempfindlich. Mehrfachresistente Keime sind Problemkeime und potentielle Auslöser von Hospitalinfektionen.

Resistenzmechanismen: So setzen Bakterien Antibiotika außer Gefecht:

Resistente Bakterien "kennen" mehrere Strategien, um sich gegen Antibiotika zu wehren:

• Blocken: Damit das Antibiotikum nicht in die Bakterienzelle gelangt, verschließen die Bakterien Poren. Dadurch bleibt das Antibiotikum außerhalb des Prokaryoten.
  
  
• Spalten (Inaktivierende Proteine): Ein spezielles Enzym hilft den Bakterien, den sogenannte Beta-Lactam-Ring zu durchbrechen. Der Beta-Lactam-Ring ist eine chemische Gemeinsamkeit von Antibiotika. Bekanntestes Beispiel hierfür sind Spaltenenzyme β-Lactamasen.
  • Das Bakterium produziert Proteine (β-Lactamasen), die das Antibiotikum neutralisieren.
  • Diese Proteine hydrolysieren β-Lactame am β-Lactam-Ring; dadurch kann das Antibiotikum nicht mehr an den Zielproteinen, den PBP, binden und zeigt somit keine Wirkung.
  • Escherichia coli besitzt so genannte ESBL (extended spectrum beta lactamases), die eine Vielzahl von β-Lactam-Antibiotika, wie Cephalosporine und Penicilline, neutralisieren können.
  
  
• Pumpen: Sollte es das Antibiotikum geschafft haben, in die Bakterienzelle einzudringen, entwickeln einige Bakterien einen Pumpmechanismus, mit dem das eingedrungene Antibiotikum wieder aus der Zelle hinausbefördert wird.
  
  
• Verwandeln: Bakterien verändern die Zielstrukturen der Antibiotika. Der Wirkstoff kann sich nicht mehr an die Bakterienzelle binden.
  
  
• Alternative Proteine
  • Es wird ein alternatives Protein gebildet, das dieselbe Funktionsweise hat wie das vom Antibiotikum blockierte.
  • Ein Beispiel sind alternative Penicillin Bindeproteine (PBP). PBP sind für die Synthese des Mureins notwendig und werden normalerweise von β-Lactam-Antibiotika inaktiviert.
  •  Durch Mutationen entstehen neue Varianten, die nicht mehr inaktiviert werden können, dadurch wird das Bakterium resistent. Bei MRSA (Methicillin Resistent Staphylococcus aureus) ist es beispielsweise PBP2a.
  
  
• Ziel Mutationen
  • Zielproteine oder Strukturen im Bakterium sind durch Mutationen verändert.
  •  So kommt es bei vielen vancomycinresistenten Stämmen zu einer Veränderung des Mureins.
  • Es wird anstatt einer D-Alanin/D-Alanin Verbindung eine D-Alanin/D-Lactam Verbindung erzeugt.
  • Dadurch bindet das eingesetzte Antibiotikum nicht mehr und ist wirkungslos.
  
  
• Posttranslationale/ posttranskriptionale Modifikationen
  • Wenn ein Antibiotikum an einer bestimmten Stelle in einem Protein bindet und es dadurch inaktiviert, kann durch eine Modifikation nach der Translation oder der Transkription die Bindungskraft stark vermindert werden.
  • So wird das Antibiotikum nur sehr schlecht oder gar nicht mehr gebunden.
  • Ein Resistenzmechanismus gegen Streptomycin basiert auf der Modifikation eines Asparaginsäure-Restes im ribosomalen Protein

Reduzierte Aufnahme des Antibiotikums

• Durch Veränderungen der Zellwand kann das Antibiotikum nicht mehr nach innen diffundieren.
• Bekanntestes Beispiel hierfür ist die säurefeste Zellwand von Mycobakterien.
• Das ermöglicht eine Resistenz gegen eine Vielzahl von Antibiotika und Toxinen.

Efflux-Pumpen

• Spezielle Transportproteine (Multidrug Resistance-Related Proteine) geben in die Zelle eingedrungene Antibiotika nach außen ab, so dass die Konzentration innerhalb der Zelle niedrig genug gehalten werden kann um keinen Schaden anzurichten.
• Die Transporter, die hierfür zuständig sind, können in bestimmte Klassen eingeteilt werden.
• Ein Beispiel ist der RND-Transporter (Resistance-Nodulation-Cell Division), wovon Escherichia coli alleine sieben Verschiedene besitzt.

Überproduktion

• Das vom Antibiotikum inaktivierte Protein wird in größeren Mengen als benötigt produziert.
•  So inaktiviert das Antibiotikum den größten Teil des vorhandenen Proteins, es bleiben jedoch noch genügend funktionsfähige Moleküle erhalten, die ein Weiterleben der Zelle ermöglichen.
•  So kann eine Überexpression von PBP zu einer Resistenz gegen Betalactame führen.

Alternative Stoffwechselwege

• Ein Stoffwechselprodukt, das von einem Antibiotikum blockiert wird, kann unter bestimmten Umständen durch ein anderes ersetzt werden.
•  Bei Staphylococcus aureus kann eine Resistenz gegen Trimethoprim durch eine Auxotrophie von Trihydrofolat erreicht werden.
•  Es wird im Stoffwechsel kein Trihydrofolat mehr benötigt, daher kann das Antibiotikum, welches dieses Molekül inaktiviert nicht mehr wirken.

Biofilme

• Biofilme sind in eine Schleim-Matrix eingebettete Ansammlungen von Mikroorganismen.
•  Durch die dichte Besiedlung kommt es zur Ausscheidung von verschiedenen Substanzen als Schutz nach außen, auch ist eine Übertragung von genetischem Material und damit von Resistenzgenen vereinfacht.
• Allerdings ist der genaue Mechanismus noch nicht bekannt.[6]
Gezielte Mutationen
• Durch die Exprimierung bestimmter Faktoren kann die Fähigkeit der DNA-Polymerase zur Fehlerkorrektur stark gesenkt werden.
• Dadurch lassen sich leichter Mutationen induzieren. Die Resistenzbildung gegen Ciprofloxacin in einem Escherichia coli Stamm konnte durch deaktivieren des Mutationsfaktors lexA verhindert werden.

Eindringen in Körperzellen

• Es konnte im in-vitro-Modell mit Staphylococcus aureus gezeigt werden, dass Bakterien in Epithelzellen der Lunge eindringen können und dort in eine Art Ruhezustand mit stark veränderter Genaktivität versetzt werden.
• So wird mit reduziertem Stoffwechsel die Produktion zelltoxischer Substanzen und die Teilungsrate verringert.
• Erst beim Tod der Wirtszelle wird das bis dahin vor Antibiotika und Immunsystem geschützte Bakterium freigesetzt und aktiviert.
• Eine Behandlung mit Antibiotika tötete im Modell zwar die meisten Zellen innerhalb von vier Tagen ab, allerdings konnten auch noch nach zwei Wochen lebende Mikroben nachgewiesen werden.
• Dies könnte somit ein Mechanismus sein, der zu chronischen und wiederkehrenden Infektionen beiträgt.

Zusammenhang zwischen häufiger Antibiotikumeinnahme und Resistenzzunahme

Je häufiger Antibiotika vom Arzt verordnet werden und dann eingenommen werden, desto höher ist das Risiko, dass sich resistente Bakterien entwickeln und vor allem ausbreiten => davon betroffen sind vor allem Kleinkinder und ältere Menschen. Es kommt zu folgenden Konsequenzen:

• Infektionen dauern länger an, da eine schnelle Behandlung durch ein Medikament nicht mehr möglich ist.
• Infektionen sind schwieriger zu behandeln.
• Bisher gut behandelbare Infektionen können lebensbedrohlich werden.
• Für einige Infektionen stehen kaum noch wirksame Antibiotika zur Verfügung.
• Infizierte Menschen benötigen spezielle Antibiotika, die häufig mehr Nebenwirkungen haben, welche wiederum schädlich für den Menschen und seinen Körper sein können.
• Krankenhausaufenthalte werden länger und häufiger.
• Patienten müssen häufiger räumlich von anderen Personen abgetrennt werden.
• Es können sich Bakterien entwickeln, die widerstandsfähig gegen viele verschiedene Antibiotika sind, sogenannte multiresistente Erreger (MRE). Die üblichen Antibiotika wirken dann nicht. Die bekanntesten multiresistenten Bakterien sind
  - MRSA (Methicillin resistenter Staphylococcus aureus)
  - VRE (Vancomycin-resistente-Enterokokken)
  - ESBL (Extended-Spektrum Beta-Laktamasen)
  - cMRSA (community acquired Methicillin-resistene Staphylococcus aureus)
  
  

Welche Maßnahmen gibt es, um die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen zu verlangsamen / stoppen:

• Die wichtigste Maßnahme, die man treffen kann, ist es Infektionen möglichst zu vermeiden, denn je weniger Infektionen auftreten, desto weniger Antibiotika werden benötigt. Durch die zurückgehende Verwendung von Antibiotika kann die Bildung von Resistenzen verlangsamt werden.
• Viele Infektionen lassen sich durch simple Hygienemaßnahmen vermeiden. Das wäre zum einen das regelmäßige und gründliche Händewaschen, denn viele Erreger verbreiten sich durch direkten Kontakt über die Hände. Vor allem nach Tätigkeiten, wie dem Toilettengang, dem Wechseln von Windel und dem Kontakt mit Tieren ist das gründliche Händewaschen essentiell.
• Weitere Hygienemaßnahmen wären das Husten in den Ärmel und nicht in die Hand.
• Außerdem sollte man die eigenen Hände generell vom Gesicht fernhalten, da sich auf der Hand die meisten Keime befinden.
• Grundlegende Hygieneartikel, wie die Zahnbürste, sollte man nur für sich selbst verwenden und nicht verleihen.
• Des Weiteren ist es wichtig, mehrmals am Tag für einige Minuten zu lüften, da in geschlossenen Räumen die Anzahl von Krankheitserregern in der Luft schnell ansteigt.
• Ein weiterer Punkt, der eigentlich selbsterklärend ist, aber dennoch oft nicht beachtet wird, ist, dass alte Medikamente oder Medikamentenreste nicht über die Toilette oder das Waschbecken entsorgt werden sollen, da durch diese Art der Entsorgung Medikamente ins Grundwasser gelangen und Menschen und Umwelt belasten.
• Außerdem sollte man alle Krankenhäuser dazu verpflichten, dass sie Risikopatienten bei der Aufnahme ins Krankenhaus auf multiresistente Erreger untersuchen und bis zum Ausschluss einer multiresistenten Infektion zu isolieren.

Warum sich unser Leben grundlegend ändern wird, wenn Antibiotikaresistenzen weiter zunehmen:

Wenn Antibiotika ihre Wirkung verlieren, können alle Krankheiten, die vorher gut mit Antibiotika behandelbar waren, ernsthafte Probleme bereiten oder im schlimmsten Fall sogar zum Tode führen.
Die Auswirkungen auf unser bisheriges Leben könnten also verheerend sein. Krankenhausaufenthalte würden länger werden, die Behandlungskosten würden steigen und die Angst vor Infektionen in unserer Gesellschaft würde zunehmen.
Alleine in der EU sterben heutzutage schon geschätzt jährlich 25.000 Menschen durch Erreger, die gegen die Antibiotika resistent sind.